Milo bor på Den polysyllabiske ekspressen, et magisk tog som bruker fantasiens kraft til å reise gjennom både Historie og den virkelige verden. Toget tilhører onkelen hans, Horatio, som jobber som boksmugler av sjeldne bøker.

Da Horatio tar på seg et nytt, farlig oppdrag, trenger han Tilly Blads hjelp. Tilly skylder ham nemlig en tjeneste. Men noen har sendt et forgiftet eksemplar av Trollmannen fra Oz som gave til bestefaren til Tilly, noe som får både ham og Horatio til å falle i dyp søvn. Tilly og Milo må kjempe en kamp mot klokken for å redde dem – og finne ut hva det er som egentlig foregår.

De havner i Smaragdbyen og i Venezia i jakten på den mystiske Alkemisten, en mann som truer selve fantasien.