Ytre sett, kan man si at Det store huset handler om et stort skrivebord som vandrer fra den ene eieren til den andre, men det blir selvfølgelig altfor enkelt.  Men, alle historiene her har dette skrivebordet med seg, så på en eller annen måte handler det jo om det.
Det er historiene til de personene de handler om som engasjerer.  I den første historien møter vi  Nadia, en ung forfatter, som akkurat er blitt forlatt av samboeren sin, og er veldig ulykkelig.  Samboeren hennes har tatt med seg alle møblene fra leiligheten fordi de var hans, så det eneste som er igjen er en enkelt stol.

Senere får Nadia et tilbud om å oppevare møbler for en venn av en venn, den chilenske poeten Daniel Varsky.  Dette foregår i 1972, og det var svært urolige forhold i Chile.  Daniel Varsky blir tatt til fange i Chile, og møblene, blant annet et stort skrivebord med mange skuffer blir stående hos Nadia, og ifølge henne selv, er hun avhengig av det for å i det hele tatt kunne skrive.  Denne historien ble først utgitt som en novelle, og den fikk Nicole Krauss en prestisjetung pris for.

Denne romanen handler om mange typer relasjoner, far/sønn, søskenforhold, foreldre/barn, kjærlighetsforhold som går i stykker, nære vennskap, i det hele tatt menneskelige relasjoner som de fleste har et forhold til.  Det den også handler om, er arv og historie.  Hvis mennesker vokser opp i familier med en dyster historie, så er det vanskelig å unngå at det påvirker neste generasjon.  Så å si alle personene i denne romanen er en slags fanger i sin egen families historie.